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                上海药物所等解析糖皮质激素与GPR97和Go蛋白复合物的冷冻电镜结构

                2021-01-07 上海药物研究所
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                  重庆彩票网上ω 海药物研究所研究员徐华强团队与山东大学教竟然敢打我授孙金鹏团队、浙江大学教授张岩团队等首次解析了糖皮质激素与其膜受体GPR97和Go蛋白复合物的冷冻电镜结构,这也是国际上首次解析的黏附类GPCR与配体和G蛋白复合物的高分辨率结构。相关研究成※果以Structures of glucocorticoid-bound adhesion receptor GPR97-Go complex为题,于2021年1月6日在线发表在Nature上。
                  黏附类G蛋白偶▂联受体(Adhesion G protein-coupled receptors, aGPCRs)是GPCR超『家族成员之一,在生物体一些重要的生理◤过程中发挥≡关键分子开关的作用,如』脑的发育、水盐调节、炎◥症以及细胞命运决定等。与GPCR超家族其他成员相比,aGPCRs除了具有经典的7次跨膜核心(7TM)外,还具有较长的胞外区域,组成了拥有不同功能的而且這只是第一件神物结构域。目前普遍♂认为aGPCRs可被结合胞外的基质蛋白或可溶性①小分子↙激活▲,然而,学界尚不清楚小分子配〓体是否可以直接结合7TM并激活受体。
                  糖皮质激素对机体♂的发育、生长、代谢及免疫等功能发挥重要的◥调节作用,是机体应激反应最重要⊙的调节激素和々临床上使用最广泛的抗炎及免疫抑制剂□之一。经◤典理论认为,糖皮质激素通过与糖☉皮质激素核受体结合,并【穿过核孔,在细胞核内发挥调控相关基因表达的作用。该作用方式通常需要较长的反应时间,被称为基因组机制。徐华强课∑题组分别在2002年和2014年解析了糖∞皮质激素核受体与地塞米松(Cell, 110: 93-105)和内源▓性糖皮质激素——氢化㊣ 可的松(Cell Research, 24: 713–726)的晶体ぷ结构,揭示了糖皮质激素「识别与功能调控其核受体的「机制,推动了糖皮质①激素受体靶向药物的开发。此外,糖皮质激素被发现能够▂快速引起细胞和机◥体的变化,这提示生物体内可能存ㄨ在糖皮质激素的膜受体,其能够介导糖皮质激素的快速反应。研究发现,糖皮质激素的快速反应与G蛋白有密切关系,Gi的抑制剂PTX能够抑制糖皮质激素的快速葉紅晨作用,并水皇匕据此推测GPCR是糖≡皮质激素的潜在膜受体。孙金鹏和山东大学教▓授易凡团队等对GPR97进行【了受体生理学和内源性配体发现等工作,发现包括糖【皮质激素类的氢化可的松、可的松以及11-脱氧皮质醇↘等在内的内源性类固醇激素均能∩够激活GPR97,其中,地塞米松具有更强的GPR97激活能力,并最№终确认Go是GPR97激活后偶联的G蛋白通路。
                  在前▓期工作基础上,合作团队采用单颗神色粒冷冻电镜技术,分别对外源配体倍氯米松道塵子眼中精光一閃(BCM)以及内源性配体氢化可的松(cortisol)激活GPR97后形成的复合物〓进行了结构解析,最终分别获得了两个配体激活态●的GPR97受体与Go蛋白的复合物结○构,分辨率分倒是顯得非常平靜别为3.1埃和2.9埃(图1a和1b)。
                  与其他GPCR亚家族成员〓相比,GPR97的7TM呈现@ 独特的空间分布,其螺旋展现≡出与其他受体不同的长度。根据传统理论,aGPCR特有【的胞外↓GAIN结构域和7TM在激活GPCR的过程中作为整体▅发挥其核心功能,然而,研究人员在结构中首次发现№糖皮质》激素结合在↓GPR97 7TM核心中的一个椭圆形正构结合口袋(图1c);此外,GPR97还展现出不同于其他A类GPCR成员的独特激活机制。GPR97序列中不含有保守的PIF、DRY和NPxxY等motif,其首先誰勝誰負通过toggle switch W6.53识别配体并被激活。激活的受体借助首次发现的upper Quaternary core(UQC)将受体TM3-TM5-TM6捆绑∮在一起,继而通过HLY motif介导与Go蛋白的结〖合〒。受体7TM组成○较大的胞内侧G蛋白结ζ合口袋♀,3个胞↑内环均参与受体与G蛋白的相互作▽用,胞内环与受体的组成性激活密切相关;该研究中,研究№人员还首次阐述了G蛋白的棕↓榈酰化修饰在其偶联GPCR中的关键作用。研究首次刀芒发现Gαo的α5螺旋C351位点被棕榈酰化修◥饰(图2),并进一步验证了该修饰在Go与GPR97的偶联中的独特作用。

                  综上,合作团队首次发现了糖皮质激素的高亲和力¤膜受体,并∞通过单颗粒冷冻电镜技术,解析了黏附〖类GPCR家族中GPR97在糖皮质激素的激活作用下与Go蛋白复合物的结◢构,从而在近原子分辨率上揭示了卐糖皮质激素识别并激活〖膜GPR97,以及受体偶︻联Go蛋白的分子机制。该成果将对糖皮质激素膜受体功能研究和黏附类GPCR的激活机制理解发挥重要的示范及推动作用。

                  上海药物所为该研究的第一完成单位。上海药物所与山东大学基础医学院联合培养博士生平玉奇,浙江大学基础医学院博士后嗡毛春友,山东大学基础□ 医学院副教授肖鹏、硕士研究生╳赵儒嘉,上海药物研究所研※究员蒋轶为论文的共☆同第一作者;孙金鹏、张岩、徐华强为论文的∮共同通讯作者;易凡和山♂东大学教授于晓为论文的共同作者。研究工作得△到国家基金委、科技部、上海市科委等■单位的支持。

                  论文链接

                图1.GPR97的冷冻电镜结构

                图2.Go棕榈酰化修饰 

                打印 责任编辑:张芳丹

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